核酸药物前沿方向：CAR-T、靶向mRNA、自扩增mRNA及环状RNA（网络转载）

CAR-T细胞治疗、靶向mRNA治疗、自扩增mRNA治疗和环状RNA治疗。 

CAR-T细胞治疗

CAR-T细胞—嵌合抗原受体（CAR）细胞，是将免疫T细胞在体外进行基因重编程，使其表达能够识别病变细胞上特定抗原的受体蛋白。此外，也可将T细胞靶向抗体修饰在LNPs表面，在体内产生短暂有效的CAR - T细胞。两种制备方式有着相同的优异特性，即大大提升了T细胞的靶向性。CAR-T细胞治疗对于多种疾病的医治都有了实质性的突破，如白血病（1）、心脏纤维化（2）。

图1.CAR-T细胞靶向过程图

因其技术难度高、治疗风险大、费用昂贵，CAR-T治疗仍然作为其他常规治疗方法无效后的最后手段。 

靶向mRNA治疗

mRNA治疗的诸多优势在上期内容中我们已经介绍过，然而，在其优势背后还存在着一个较大的难题：靶向性。负载mRNA的LNPs被各种类型的细胞(特别是静脉注射的肝细胞)内吞，对于除肝脏以外的器官几乎没有靶向能力等问题，成为了mRNA药物多器官治疗最大的障碍。
有研究表示，可以将PV1（3）作为靶点，将表面修饰的LNPs靶向肺部。检测结果表明，肺部的mRNA得到了预期的有效表达，这也证实了靶向递送mRNA到肺部是一种治疗肺部疾病的有效方法。同样的靶向肺部，改变递送方式是否可行呢？答案是肯定的。有肺纤维化小鼠模型研究表明，mRNA-LNP的肺部吸入（4），成功的改善了小鼠的肺部功能。因此，肝脏外器官的靶向功能并非不可实现，找准位点、用对方式则可逐步攻破这一难题。

图2.小鼠肺部靶向检测图 

自扩增mRNA治疗

自扩增mRNA（sa-mRNA）疫苗与普通mRNA疫苗最大的区别在于，其包含单链RNA的基因工程复制子，不仅能提供制造蛋白质的指令，还可以提供扩增mRNA 的指令。这也就这意味着，在同等条件下，使用更低的剂量，便可达到相同的免疫效果。
经过多年的科学探索，早期迹象表明sa-mRNA可用于预防和治疗包括流感在内的多种传染病。使用剂量小，免疫原性低等特点也吸引着更多的企业进行布局和研究。 

环状RNA治疗

环状mRNA是近年来新兴的研究领域。与线性mRNA不同，环状RNA是高度稳定的，共价闭合的环状结构可以保护它免受外切酶介导的降解。有最新研究表明，SARS-CoV-2（5）环状RNA疫苗可以在小鼠脾脏内诱导强烈的T细胞免疫应答，而进一步的研究更是显示，该环状RNA疫苗能够对恒河猴产生有效保护。

尽管环状RNA疫苗具有热稳定性好、编码抗原表达量高以及适用性广泛等优点，但仅有少数的环状RNA被证明可以作为蛋白质翻译模板，这也给其未来的研发及应用增添了较大的难度。
结论：专注于行业及市场的前沿方向，方能尽早行动，占据未来的主动优势。以上四个前沿方向药物的制备，我们的微流控设备皆能起到助力作用，为科研直至生产的全流程提供优质服务。 
 
参考文献

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